近年来，大规模的基因组测序工作已识别出一些罕见的编码变异，这些变异位于富含甘油三酯的脂蛋白（TRL）清除途径中的基因内，且能独立于低密度脂蛋白胆固醇（#LDL-C）水平降低冠状动脉疾病（#CHD）的风险。深入探究这些变异的保护机制，有望推动降低TRL水平新疗法的开发。APOC3基因编码的载脂蛋白C-III（apoC-III）是抑制 #甘油三酯（TG）脂解和残余TRL清除的关键因子。

• 利用腺相关病毒（AAV）载体介导的基因表达，构建携带野生型或A43T变异体APOC3的小鼠模型。

• 通过向小鼠腹腔注射AAV载体，使小鼠表达人类APOC3 WT或A43T，进而比较不同小鼠模型中WT与A43T APOC3表达对TG代谢的影响。

1. 人类APOC3 A43T变异体携带者特征

• APOC3 A43T变异体在HDL-C水平极高个体中的携带频率显著高于HDL-C水平正常个体（1.2%对比0.1%，P < 0.0001）。

• A43T携带者相较于非携带者，空腹TG水平降低，apoAI和HDL-C水平升高，而LDL-C、非HDL-C或apoB水平无显著差异。此外，A43T携带者血浆中apoC-III水平较非携带者降低约50%。

2. 小鼠模型中APOC3 A43T表达结果

• 在小鼠模型中，表达A43T APOC3相较于表达WT APOC3，未引起血浆TG水平上升，且在多种脂质代谢模型中，A43T apoC-III对TG、非HDL-C或HDL-C水平无显著影响。

• A43T apoC-III相较于WT apoC-III，其与脂蛋白的结合能力受损，导致游离apoC-III增加，加速了其在体内的清除，进而促进了TRLs的清除。

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3. 单克隆抗体STT505与STT5058效果

• 研究者开发了针对脂蛋白结合的人类 #apoC-III 的单克隆抗体 #STT505 与#STT5058。

• STT505单次静脉给药后，可显著降低血浆apoC-III水平，并维持7小时；STT5058则通过在抗体Fc段引入酸敏感氨基酸替换，实现抗体在酸性环境下从抗原上解离，从而延长抗体在体内循环时间，持续降低 #血浆apoC-III 水平长达28天。

• 这些抗体的使用促进了apoC-III的清除，降低了循环apoC-III及 #apoB 水平，进而降低了 #血浆TG 水平。

讨论

• 研究结果表明，APOC3 A43T变异体通过影响apoC-III与脂蛋白的结合，加速其在体内的清除，进而降低循环TG水平，减少CHD风险。

• 此外，单克隆抗体的开发为靶向apoC-III的治疗提供了新途径，有望成为降低CHD风险的新疗法。

• 未来，需进一步研究抗体介导的apoC-III清除对TRL产生、重塑及体内周转的影响，以及探索其他潜在的治疗靶点，为CHD的防治提供更全面的策略。

Athens Research & Technology为本研究提供了纯化的apoC-III产品，支持了实验中对apoC-III的定量分析和功能研究，揭示了A43T变异对apoC-III功能和代谢的影响。

在本研究中的功能用途包括：

• 作为标准品用于定量分析实验样本中的apoC-III含量。

• 用于DiI-VLDL的制备，以研究apoC-III对VLDL摄取的影响。

• 作为ELISA实验的抗原，用于检测样本中apoC-III的水平。

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